Molekulare Mechanismen der zellulären Plastizität nach Tumorzellbehandlung mit ionisierender Strahlung

Projektleiter: 

Dr. rer. nat. Ali Nowrouzi (DKFZ, HIRO, Universitätsklinik Heidelberg), a.nowrouzi[at]dkfz.de, Phone: +49-6221-56-34638

Dr. rer. nat. Ina Kurth (DKFZ, Heidelberg), ina.kurth[at]dkfz.de, Phone: +49-6221-1665

Dr. rer. nat. Claudia Peitzsch (NCT/OncoRay, Dresden), claudia.peitzsch[at]uniklinikum-dresden.de, Phone: +49 351 458-7623

Gefördert seit: November 2017

Das standortübergreifende NCRO-geförderte Projekt beschäftigt sich mit der Aufklärung von molekularen und zellulären Signalwegen, welche durch ionisierende Strahlung ausgelöst werden und die zelluläre Plastizität von Tumorzellen beeinflussen. Unsere Hypothese basiert auf der Annahme, dass durch Bestrahlung maligne Zellen innerhalb eines Tumors Krebsstammzelleigenschaften erwerben, wodurch sich das Ansprechen auf eine Strahlentherapie reduziert. Wir konnten bereits zeigen, dass ionisierende Strahlung die Anzahl an Krebsstammzellen in präklinischen Modellen erhöht (Peitzsch et al, Kurth et al). Des Weiteren, konnten wir mithilfe von einem Genom-weiten in vivo Screening Mutationen identifizieren, die mit der lokalen Tumorkontrolle nach Strahlentherapie assoziiert sind (Nowrouzi et al). Hochauflösende, klonale Überwachung von Tumorzellen mithilfe von genetischen Barcodes ermöglicht einen umfassenden Einblick in die klonale Evolution und Dynamik von einzelnen Zellen innerhalb eines Tumors (Nowrouzi et al). Mit den etablierten Methoden soll untersucht werden, ob die durch Bestrahlung induzierte Umwandlung von malignen Zellen in therapieresistente Krebsstammzellen ein stochastischer oder deterministischer Prozess ist. Diese Untersuchungen ermöglichen auch die Aufklärung von molekularen Prozessen, die an der beobachteten Bestrahlungs-induzierten, zellulären Plastizität beteiligt sind. Dafür werden Zell-basierte und translationale Mausmodelle mit klonaler Kodierung und funktionellen, gentechnischen Methoden, wie z.B. CRISPR und RNAi, kombiniert. Das technische und methodische Spektrum umfasst die Analyse von Einzelzellen mittels DEParray und 10xGenomics, um die strahleninduzierten molekularen Wirkmechanismen zu identifizieren, welche zu zellulärer Plastizität führen. Die daraus resultierenden Ergebnisse werden anhand von Patientenkollektiven validiert, um die klinische Anwendung der identifizierten Mechanismen und Biomarker für die individualisierte Strahlentherapie zu überprüfen.

Zielstellung:

  • Analyse der klonalen Dynamik nach Bestrahlung mithilfe von Farb-kodierten Zellpopulationen und genetischer Kodierung
  • Identifizierung von zellbiologischen Mechanismen, welche die Strahlen-induzierte Plastizität fördern oder inhibieren mithilfe von Genom-weiten, funktionellen Screeningmethoden und Einzelzellanalysen
  • Integrative Analysen von klinischen Datensets zur Validierung von potentiellen, prädiktiven Biomarkern für die Strahlentherapie
Schematische Darstellung des Projektaufbaus
© DKFZ: Nowrouzi, Kurth; Oncoray: Peitzsch

Eigene projektbezogene Publikationen:
Cojoc, M. et al. Aldehyde Dehydrogenase Is Regulated by beta-Catenin/TCF and Promotes Radioresistance in Prostate Cancer Progenitor Cells. Cancer Res 75, 1482-94 (2015).
Kurth, I. et al. Cancer stem cell related markers of radioresistance in head and neck squamous cell carcinoma. Oncotarget 6, 34494-509 (2015).
Peitzsch, C. et al. An Epigenetic Reprogramming Strategy to Resensitize Radioresistant Prostate Cancer Cells. Cancer Res 76, 2637-51 (2016).
Nowrouzi, A. et al. The fetal mouse is a sensitive genotoxicity model that exposes lentiviral-associated mutagenesis resulting in liver oncogenesis. Mol Ther 21, 324-37 (2013).
Boztug, K. et al. Stem-cell gene therapy for the Wiskott-Aldrich syndrome. N Engl J Med 363, 1918-27 (2010).